• 09 MAR 16
    Liekové interakcie azolových antimykotík – prípad z praxe

    Liekové interakcie azolových antimykotík – prípad z praxe

    Pacient (63 – ročný) s fibriláciou predsiení a diabetom aktuálne užíva: warfarín (1 x 5 mg), gliklazid (1 x 120 mg), metformín (1 x 1000 mg). Vzhľadom na opakujúce sa kožné a slizničné infekcie bol pacient odoslaný na kožné vyšetrenie. Dermatológ na základe zrealizovaných vyšetrení zvažuje indikáciu systémových azolových antimykotík (itrakonazol 1 x 200 mg).

    Aké sú všeobecné zásady farmakoterapie azolovými antimykotikami?

    Aké je riziko liekových interakcií azolových antimykotík vzhľadom na súčasne užívané liečivá? 

    Azolové antimykotiká inhibujú konečnú fázu syntézy ergosterolu, ktorý je významnou zložkou plazmalemy húb. Konkrétne je inhibovaná konverzia lanosterolu na ergosterol prostredníctvom 14-α-demetylázy. Funkcia tohoto enzýmu je závislá na hémovom železe cytochrómu P-450 húb. Deplécia ergosterolu  a kumulácia aberantných lipidov v membráne pôsobí poruchy normálnej permeability a fluidity bunkovej membrány. To vedie k jej nestabilite a následne bunkovej smrti. Azolové antimykotiká pôsobia fungistaticky, v niektorých prípadoch až fungicídne. Ďaľším mechanizmom účinku u triazolových antimykotík je zábrana konidiácie, teda tvorby asexuálnych spór, slúžiacich k reprodukcii aspergilov. Tento mechanizmus je zrejme významný hlavne u vorikonazolu, menej u nových zástupcov posakonazolu a ravukonazolu a najmenej u itrakonazolu.

    Ketokonazol bol prvým širokospektrálnym perorálnym antimykotikom, ktoré je na trhu už od druhej polovice 70. rokov minulého storočia. Vzhľadom na riziko liekových interakcií a nežiaducich účinkov sa jeho použitie dnes obmedzuje iba na lokálnu  liečbu prevažne akútnych foriem kožných a slizničných infekcií vyvolaných dermatofytmi, pôvodcom pityriázy a citlivými druhmi kandíd. Pri potrebe systémového podávania sa indikujú triazolové preparáty – itrakonazol, flukonazol, t.j. bezpečnejšie a efektívnejšie antimykotiká.

    Vzhľadom k nešpecifickej väzbe na cytochrómový systém demetylázy húb je jeho dlhodobé podávanie spojené s vyšším rizikom nežiaducich účinkov – výskyt idiopatickej hepatitídy sa popisuje v pomere od 1 : 15 000 do 1 : 1 000 liečených. U niektorých pacientov absentovali zjavné rizikové faktory choroby pečene. Boli zaznamenané prípady, ktoré sa vyskytli v prvom mesiaci liečby, k niektorým z nich však došlo už v prvom týždni. Preto je potrebné monitorovať funkciu pečene u všetkých pacientov, ktorí dostávajú liečbu ketokonazolom. Pacientov treba upozorniť, aby urýchlene oznámili lekárovi príznaky, ktoré poukazujú na hepatitídu ako je anorexia, nauzea, vracanie, únava, žltačka, bolesti brucha alebo tmavý moč. U týchto chorých treba liečbu okamžite ukončiť a vykonať testy na kontrolu funkcie pečene. Pred začatím liečby sa odporúča kontrola funkcie pečene, aby sa vylúčili akútne alebo chronické ochorenia pečene. Počas liečby sa sledujú pečeňové parametre v pravidelných intervaloch. U pacientov so zvýšenou aktivitou pečeňových enzýmov alebo u tých, u ktorých došlo k toxickému účinku na pečeň po iných liečivách, sa k liečbe nemá pristúpiť, ak očakávaný prínos neprevažuje riziko poškodenia pečene. V takýchto prípadoch je monitorovanie pečeňových enzýmov nevyhnutné.

    Itrakonazol je triazolovým analógom ketokonazolu. Jeho veľkou výhodou oproti ketokonazolu je absencia inhibície steroidogenézy. Problémom je veľmi vysoký interakčný potenciál. Je k dispozícii vo forme kapsúl. Jedná sa o veľmi lipofilnú molekulu, ktorá musí byť do tekutých liekových foriem solubilizovaná cyklopropyl-β-cyklodextrínom (ide o suspektný, ale nepotvrdený kancerogén). Solubilizácia zásadne mení biologickú dostupnosť perorálnych foriem: vstrebávanie itrakonazolu z perorálneho roztoku je vyššie a pravidelnejšie ako z kapsúl. Solubilizácia ovplyvňuje taktiež interakciu s potravou (kapsule užívať po jedle) a nežiaduce účinky (kapsule – možná zápcha, roztok průjem). Itrakonazol je považovaný za antimykotikum voľby v liečbe histoplazmózy a blastomykózy.

    Vorikonazol bol prvým triazolovým antimykotikom. Prakticky nepôsobí na aspergily, jeho indikáciou je použitie u citlivých kmeňov kandíd. Jeho veľkou výhodou je najmenší interakčný potenciál zo všetkých azolov. Jeho vlastnosti ho predurčujú ako vhodné liečivo i na profylaxiu mykotických ochorení kriticky chorých pacientov. K hlavným nežiaducim účinkom pri dlhodobom užívaní patrí hepatopatia a alergické reakcie.

    Vorikonazol bol po svojom uvedení na trh prvým (a doteraz jediným) liečivom po takmer päťdesiatich rokoch, u ktorého bol preukázaný lepší efekt v liečbe invazívnej aspergilózy ako u amfotericínu. Ďaľšou výhodou je i účinnosť proti kmeňom kandíd rezistentných voči flukonazolu. Je dostupný v perorálnej i infúznej forme, má takmer úplnú (96 %) biologickú dostupnosť po p.o. podaní. Infúzna lieková forma je solubilizovaná sulfobutyl-éter-β-cyklodextrínom, ktorý sa môže kumulovať pri poruche funkcie obličiek (u týchto pacientov sú preto podávané výhradne perorálne formy). Vstrebávanie vorikonazolu znižuje potrava s vysokým obsahom tukov.

    Posakonazol je zatiaľ k dispozícii iba vo forme perorálnej suspenzie. Jeho vstrebávanie zvyšuje potrava. V prípade nemožnosti príjmu klasickej stravy sa odporúča  spoločne užívať sippingové prípravky. Užíva sa 4 x denne 200 mg, v ďaľšom priebehu liečby možno zmeniť dávku na 2 x denne 400 mg. Má najlepší účinok v rámci skupiny azolov na zygomycéty, najlepšiu účinnosť zo všetkých antimykotík na mukormykózy. Taktiež je indikovaný na prevenciu kandidózy u pacientov s hematologickou malignitou spojenou s rizikom neutropénie a na liečbu invazívnej aspergilózy u dospelých pacientov, ktorá je refraktérna na amfotericín alebo itrakonazol, resp. pri intolerancii týchto liečiv, avšak v tomto prípade zostáva zatiaľ v tieni vorikonazolu.

    Liekové interakcie

    Azolové antimykotiká spôsobujú interakcie predovšetkým na farmakokinetickej úrovni inhibíciou biotransformácie iných liečiv. Interakčný potenciál azolových antimykotík vyplýva z ich schopnosti inhibovať izoenzýmy cytochrómu P-450, predovšetkým inhibovať izoenzým CYP3A4. Enzýmová inhibícia spomaľuje metabolizmus  a následne vedie k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie iného, súčasne podávaného  liečiva, ktoré sa biotransformuje príslušným izoenzýmom. Súčasne stúpa riziko manifestácie dávkovo závislých nežiaducich účinkov interagujúcich liečiv. Klinický význam enzýmovej inhibície spočíva v pomerne rýchlom nástupe účinku v porovnaní s enzýmovou indukciou, ktorej efekt sa prejavuje až po niekoľkých dňoch od začiatku podávania indukujúceho liečiva.

    Ketokonazol, itrakonazol a vorikonazol inhibujú izoenzým CYP3A4, ktorý sa podieľa na metabolizme viac ako 30 % liečiv. Flukonazol a vorikonazol inhibujú aj izoenzýmy CYP2C9 a CYP2C19. Ketokonazol a itrakonazol sú lipofilné látky. Ich absorpciu ovplyvňuje pH žalúdočnej šťavy. Liečivá, ktoré zvyšujú pH (H2-blokátory, inhibítory protónovej pumpy, antacída) znižujú absorpciu týchto liečiv. Ketokonazol inhibuje CYP3A4 až v dávkach vyšších ako 800 mg/deň. V terapeutických dávkach inhibuje CYP2C9, ktorý sa podieľa na metabolizme warfarínu, fenytoínu.

    Na druhej strane enzýmové induktory, napríklad rifampicín, karbamazepín, barbituráty, urýchľujú biotransformáciu azolových antimykotík a ich plazmatické hladiny môžu klesnúť pod hranicu efektívnej koncentrácie.

    Posakonazol sa metabolizuje cez uridíndifosfát (UDP glukuronizáciou (enzýmy 2. fázy)). In vitro je substrátom pre P-glykoproteínový (P-gp) eflux. Posakonazol je inhibítorom CYP 3A4. Posakonazol inhibuje iba CYP 3A4, a preto pri posakonazole možno očakávať užšie spektrum liekových interakcií. Pri súčasnom podávaní posakonazolu so substrátmi    CYP 3A4 môže dochádzať k vzostupu plazmatických koncentrácií substrátov CYP3A4, čo môže mať za následok zvýšený výskyt nežiaducich účinkov. Z týchto dôvodov by sa mali sledovať plazmatické hladiny substrátov CYP 3A4 a dávka posakonazolu by sa mala podľa potreby upravovať.

    Inhibítory (verapamil, cyklosporín, chinidín, klaritromycín, erytromycín a ďalšie),  induktory (rifampicín, rifabutín, niektoré antiepileptiká a ďalšie) alebo induktory eliminačných ciest posakonazolu môžu zvyšovať alebo znižovať pri súčasnom podávaní plazmatickú koncentráciu posakonazolu.

    Terapeutické monitorovanie hladín liečiv (TDM) je vhodné na optimalizáciu liečby a prevenciu predávkovania alebo poddávkovania liečiv. TDM je vhodné u pacientov, ktorým sa súčasne s azolovými antimykotikami podávajú liečivá, ktoré sú známe, že vstupujú do klinicky závažných interakcií s azolmi. TDM sa najčastejšie indikuje pri itrakonazole, vorikonazole, príležitostne pri posakonazole. Najlepšie sa predvída farmakokinetika flukonazolu, ktorá má najnižšiu inter- a intraindividuálnu variabilitu. TDM flukonazolu má preto malý význam.                        

    Používanie triazolových antimykotík v klinickej praxi je spojené s výraznou interindividuálnou variabilitou plazmatických hladín súčasne podávaných liečiv a širokým spektrom liekových interakcií v porovnaní s amfotericínom B a echinokandínmi. Všetky triazolové antimykotiká majú výrazný inhibičný efekt na jednotlivé izoenzýmy cytochrómu  P-450. Výsledkom týchto interakcií je výrazné zvýšenie plazmatických hladín viacerých statínov (napr. simvastatín), imunosupresív, vápnikových antagonistov a vinka alkaloidov pri ich súčasnom podávaní s azolovými antimykotikami. Pri používaní jednotlivých azolových antimykotík v klinickej praxi je potrebné prihliadať na zvýšené riziko výskytu liekových interakcií, variabilitu vo farmakokinetike jednotlivých  azolových antimykotík, zmeny v absorpcii a farmakogenatické poruchy u pacientov.

    Pre úplnosť možno uviesť liečivá, ktorých  podávanie v kombinácii s azolmi vyžaduje úpravu dávok, TDM, prípadne je kontraindikované: imunosupresíva (cyklosporín, takrolimus, metylprednizolon), warfarín, digoxín, fenytoín, dihydropyridíny, perorálne antidiabetiká, statíny (simvastatín, atorvastatín, lovastatín), inhibítory HIV-proteáz (ritonavir, indinavir, saquinavir), benzodiazepíny (triazolam, midazolam), vinka alkaloidy.

    Záver

    Azolové antimykotiká ako inhibítory cytochrómu P-450 interferujú s metabolizmom mnohých liečiv. Ide o interakcie dávkovo závislé, niektoré veľmi závažné s možnosťou fatálneho zakončenia. Najvyšší potenciál inhibovať izoenzým CYP3A4 má z azolových antimykotík ketokonazol. Táto skutočnosť viedla k obmedzeniu jeho systémového podávania.

    Použitá literatúra

    Depont F. et al. Drug-drug interactions with systemic antifungals in clinical practice. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 16, 2007, 1227 – 1233.

    Gubinns P.O., Amsden J.R. Drug-drug interactions of antifungal agents and implications for patient care. Expert Opin Pharmacother, 6, 2005, 2231 – 2243.

    Rozsypal H. Systémová antimykotika. Klin Farmakol Farm, 22, 2008, 40 – 44.

    SmPC výrobcov liekov

    Thompson G.R. 3rd, Cadena J., Patterson T.F. Overview of antifungal agents. Clin Chest Med, 30, 2009, 203 – 215.


    Autor: PharmDr. Ľubomír Virág, PhD.

    Lekáreň Chrenová, Nitra